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张力传感器如何在对齐的染色体分区中发挥不可或缺的作用
来源:赛斯维传感器网 发表于 2021/11/5

复制的染色体通过称为粘连蛋白(绿色)的环状蛋白质配对在一起,成为姐妹染色单体。一个姐妹染色单体中有两个动粒(粉红色:sister kinetochores),当从相反纺锤极伸出的绳状微管抓住每个动粒时,就会产生张力,染色体在中期板上对齐。图片来源:早稻田大学寺田实验室


早稻田大学领导的一项研究揭示了特定致癌基因如何引发急性髓系白血病 (aml) 的分子机制。


aml 的特点是疲劳、呼吸急促和牙龈出血等症状,是一种从骨髓开始并由于白血病细胞快速生长而迅速影响血液的癌症。这种异常是由染色体中的突变基因引起的,在关闭肿瘤抑制基因的同时打开致癌基因。当细胞分裂过程中染色体没有正确复制时就会发生突变,即使细胞中 46 条染色体中的一条错位也会导致错误分离。


为了防止这种染色体异常,细胞通过张力传感器精确地控制染色体向新生细胞的分布,该传感器定位被称为着丝粒的复制染色体的中心区域,并检测附着的微管是否正在对染色体施加正确的力。动粒,一种位于着丝粒的蛋白质复合物。


“自 1996 年发现酶 aurora b 激酶 (aurora b) 以来,我们发现 aurora b 通过调节微管与动粒的连接以进行染色体调节而起到作为张力传感器的不可或缺的作用,并且蛋白磷酸酶 2 (pp2a) 也发挥作用作为通过控制与 aurora b 相关的染色体排列的张力传感器,”东京早稻田大学的 yasuhiko terada 教授说。“然而,该系统极其复杂,其分子机制尚不清楚。”

在前中期,姐妹染色单体在中期板上没有对齐,因为施加在姐妹动粒上的张力是不均匀的。然而,当对姐妹动粒施加等量的张力时,姐妹染色单体开始在中间对齐,细胞进入中期,姐妹动粒之间的距离从 0.4um 增加到 1.6um。当所有 46 个姐妹动粒之间产生高压时,称为 sac 的检查点机制被释放,cohesin 被切割,这使得染色体均匀分布到子细胞中。张力传感器位于 46 条姐妹染色单体的每个着丝粒上,如果一条染色体由于低张力而未对齐,sac 会阻止黏连蛋白的裂解,从而使细胞停滞在中期。


在发表在《细胞生物学杂志》上的最新研究中,terada 的团队发现 set/taf1,一种 aml 的原癌基因,通过微调 aurora b 和 pp2a 的酶活性,也可用作张力传感器。由于三个张力传感器相互作用,复制的染色体均匀分布到新生细胞中,防止染色体异常。


“由 set 致癌基因 (set) 编码的蛋白质通过抑制着丝粒处的 pp2a 活性来维持 aurora b 活性。此外,有趣的是观察到尽管 set 抑制了 pp2a 的活性以允许高 aurora b 活性并在以下情况下调整微管附着染色体未对齐,它会从动粒上分离并降低 aurora b 的活性,以在染色体对齐时稳定微管与动粒的附着,”terada 解释说。

30 到 40 个微管可以与人体动粒结合,但并非所有从相反纺锤极延伸的微管在开始时都正确连接。当微管附着在错误的动粒上时,张力低,染色体未对齐。aurora b 是 cpc 复合体的一部分,通过磷酸化动粒蛋白来纠正错误连接的微管。在前中期,aurora b 和 pp2a 以 sgo2 蛋白作为支架共定位于着丝粒。aurora b 通过自磷酸化激活,并被 pp2a 介导的去磷酸化抑制。由于set直接与pp2a相互作用并抑制其活性,set具有维持aurora b活性的功能。当所有微管附着被纠正后,并且姐妹动粒之间的距离增加,aurora b 保持在着丝粒,而 pp2a 和 set 从 aurora b 向着丝粒移动,并且 set 随后从着丝粒扩散到细胞质。aurora b 不能再磷酸化动粒蛋白,并且由于 set 不能抑制 pp2a 的活性,pp2a 使磷酸化的动粒蛋白去磷酸化并稳定正确的微管附着。由于张力传感器、aurora b、pp2a 和 set 功能准确,动粒处的磷酸化平衡得以维持,从而实现精确的染色体对齐和分离。然而,异常的张力传感器会导致染色体错误分离,从而导致非整倍体,导致癌症和唐氏综合症等遗传疾病。图片来源:早稻田大学 aurora 


此外,使用分子生物学技术的实验研究了 set 的致癌功能,以研究 set 的着丝粒定位是否对染色体异常至关重要。结果表明,set 破坏了着丝粒的张力传感器机制,支持先前的研究,这些研究报告了如何在许多癌细胞中观察到 aurora b 的异常活动,以及 aurora b 在正常细胞中的过度表达如何导致染色体错位。


尽管要充分了解张力传感器的分子机制仍有许多问题没有得到解答,但 terada 认为,这一发现可以作为进一步研究的基线,以阐明染色体错误分离和白血病发展导致癌症恶性的分子机制,以及开发针对 set 和 aurora b 的抗癌药物。


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