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外来与自己的dna:先天性免疫传感器如何识别敌人
来源:赛斯维传感器网 发表于 2020/12/1

夹在两个核小体之间的抑制cgas(红色和金色)的3d动画。图片来源:弗里德里希·米歇尔生物医学研究所

激活免疫系统的分子如何区分我们自己的dna和外来病原体?来自thom小组的研究人员与epfl合作,破译了dna感应分子与细胞自身dna接触时的结构和功能基础,从而提供了识别自我与非自我dna的重要见解。


我们细胞内的dna被压缩并以染色质的形式存储在核中(dna包裹在组蛋白周围,形成核小体,染色质的基本单位)。在细胞核外的细胞核中发现的dna是触发免疫反应的重要信号,表明存在细胞内病原体或潜在的癌细胞。dna传感由cgas进行,cgas是负责识别和结合裸dna的酶。激活后,cgas会合成环状gmp-amp,这反过来又会启动人体所谓的“先天”免疫系统,即我们免疫系统的第一道防线。


迄今为止,人们认为cgas主要在细胞质中起作用,可以检测外来的非自身dna(例如病毒)。但是最近的研究表明,核内也存在cgas。考虑到该酶可能被其自身的dna激活,从而引发针对其自身的dna的有害炎症反应,这令人费解。这项观察结果引起了thom小组的研究人员的兴趣,他们使用结构生物学作为发现工具,发现cgas以非活性状态存在于细胞核中。他们与epfl的ablasser实验室合作,研究了细胞中染色质对cgas失活的机制。


研究人员利用thom实验室在低温电子显微镜(cryo-em)中的功能,得出了与核小体结合的cgas的结构。他们发现cgas直接与核小体的组蛋白结合。一旦与核小体结合,cgas便无法捕获或感知裸露的dna的状态被“捕获”。然后,它也无法合成gmp-amp并保持灭活状态。因此,当cgas存在于健康细胞的核中时,它会被染色质灭活,并且不响应其自身的dna参与先天性免疫信号传导。


thom实验室的博士后兼研究的第一作者之一ganesh pathare评论说:“ cgas核小体结构为染色质抑制cgas提供了结构和功能基础。cgas是一种重要的蛋白质,可用于先天免疫反应。 cgas活性在自身免疫性疾病中也常常被误导,我们的研究提供了对cgas调控以及自我dna与非自我dna识别机制的重要见解。这为今后对多种疾病的治疗性干预创造了令人兴奋的机会。”


这项研究发表在2020年11月26日的《自然》杂志上。


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